Kad to prilike dozvole, razne životinjske vrste uživaju jedući prezrelo voće, koje u procesu truljenja fermentiše i predstavlja prirodan izvor etanola. Međutim, doskoro nije bilo čvrstih naučnih dokaza da neka vrsta izuzev čoveka redovno ide na terevenke. Fiziolozi Frank Wiens i Annette Ziztmann su prvi uočili i opisali ovako ponašanje kod rovčica malezijske kišne šume. Svako veče ovaj mali sisar je odlazio na bertam palmu kako bi pio nektar, za koji se ispostavilo da je po procentu alkohola piće blisko pivu. Da je stvar ozbiljna, potvrđuje činjenica da se ovde radi o koevoluciji između rovčice i palme, jer je uloga rovčice zapravo oprašivanje.

Slika 1: Pijana rovčica © ANNETTE ZITZMANN

Uzimajući u obzir da se rovčica smatra živim predstavnikom izumrlih sisara i jednim od naših najstarijih predaka, ovo otkriće je potvrda da je uživanje u dobroj čašici evolutivno stara osobina (bar kada je reč o sisarima). Iako uživanje u alkoholu nije svojstveno samo ljudima, mi jesmo podigli fermentaciju na jedan viši nivo. Pre svega profitabilan u ekonomskog pogledu. Ipak, neki ljudi mogu da piju maltene bez nekih velikih posledica, dok drugi itekako osete sve loše strane opijanja i vremenom postaju zavisnici. Kao i kod većine stvari, odgovor i ovde leži prilično zapetljan u klupko kompleksnih bioloških, sredinskih i psiholoških faktora, i vrlo je teško reći šta je presudno.

Što se tiče centralnog nervnog sistema, alkohol utiče na sve neurotransmiterske sisteme. Pa ipak se u tom pogledu tokom poslednje decenije sve više ističe uloga adenozina i njegovih puteva. Kao što to često biva, adenozin je slučajno prepoznat kao važan posrednik kod intoksikacije etanolom. Devedesetih godina prošlog veka dr Diamond i njegove kolege su, ispitujući uloge adenozina u mozgu, primetili da popriličan broj efekata nalikuje onima koje izaziva konzumiranje alkohola. Isprva se posumnjalo da se etanol vezuje za neki od četiri adenozinska receptora (A1, A2A, A2B, A3) i na taj način ostvaruje svoje dejstvo. Uskoro je eksperimentalno pokazano da jedinjenja koja stimulišu A1 receptor, slično alkoholu, kod pacova indukuju ataksiju, pospanost i produženje non-REM faze spavanja. Štaviše, pokazalo se da su ovi efekti ukidaju dodavanjem A1 antagonista DPCPX-a. Ubrzo je izveden logičan zaključak – etanol je agonist A1 receptora. I još brže osporen dokazima da se etanol ne vezuje za A1 receptor. Na svu sreću enigma oko alkohola i adenozina nije dugo potrajala. Odskočnu dasku je predstavljao rad iz 1989., gde su dr Nagy i saradnici opisali da izlaganje kulture ćelija etanolu vodi povećanju vanćelijskog adenozina, selektivno inhibirajući adenozinski transporter ENT1 (ekvilibrišući nukleozidni transporter tip 1). I hipoteza je rođena: nakon što popijemo neko alkoholno piće, na primer kriglu piva, etanol u mozgu blokira ENT1 što vodi “nagomilavanju” adenozina u vanćelijskom prostoru. Adenozin, koga sad ima u višku, u većoj meri aktivira A1 receptore, što za posledicu ima sve one ranije opisane efekte (Slika 2.)

 Slika 2: Adenozin i receptori

Celoj priči su „vetar u leđa“ dali rezultati dobijeni na „mamurnim“ miševima. Dr Prediger i saradnici su prvo „napili“ miševe jednom dozom etanola od 4g/kg koja se pokazala efikasnom, što je i potvrđeno testom ponašanja na takozvanom „plus“ lavirintu (Slika 3.), koji se koristi kako bi se ocenio nivo anksioznosti kod glodara.

Slika 3. „Plus“ lavirint

Miševi „okuraženi“ injekcijom etanola, provodili su više vremena u otvorenim kracima lavirinta. Potom su ostavljeni da se otrezne, što je praćeno i proveravanjem nivoa alkohola u krvi. Nakon 18 sati alkohola u krvi više nije bilo, a miševi su baš tad pokazivali najviši stepen anksioznosti, što je jedna od glavnih karakteristika mamurluka. Da se nadovežemo na ranije predloženi mehanizam: dakle, nakon što smo popili par pića više i pokrenuli plejadu gore pomenutih događaja, probudili smo se mamurni. Razlog našeg mamurluka bi mogao da bude manjak vanćelijskog adenozina. Ovo je posledica klirensa etanola i vraćanja ENT1 u funkciju, koji je adenozin transportovao nazad u neurone. Da bi to potvrdili, miševima je dat CCPA - agonist A1 receptora, i anksiozno ponašanje je drastično smanjeno.

Daleko veći problem od povremenog mamurluka je sve prisutniji problem zavisnosti od alkohola. U tom smislu, Nagy i saradnici su pokazali da, iako akutno davanje etanola inhibira preuzimanje adenozina putem ENT1, produženo izlaganje glodara etanolu vodi smanjenoj ekspresiji ENT1. Ovo za direktnu posledicu ima smanjenje adenozinom posredovane presinaptičke inhibicije otpuštanja glutamata, važnog ekscitatornog neurotransmitera u mozgu.

Da bi direktno testirali da li ENT1 ima fiziološku ulogu u etanolom posredovanim oblicima ponašanja, Choi i saradnici su uradili niz eksperimenata na „knockout“ miševima za ENT1 gen (ENT1-/-). ENT1-/- miševi su bili isti kao i njihova braća po soju koji nisu bili „knockout“ (ENT1+/+): anatomski, fiziološki, po stopi smrtnosti i dužini života, ponašanju, količini vode koju su unosili ili preferencijama kada su u pitanju bili slatki ili slani rastvori. Sve je bilo isto sem unosa alkohola - ENT1-/- miševi su konzumirali dva puta više alkohola u poređenju sa ENT1+/+ miševima, i to sasvim voljno. Sem toga, ENT1-/- miševi su, u pogledu ataksije ili sedacije, daleko bolje tolerisali sistemsku injekciju etanola.

Zbog neosporivih dokaza o aktivnom učešću adenozina u alkoholom posredovanim oblicima ponašanja, bilo je važno ispitati signalizaciju preko A1 receptora u nucleus accumbens-u* kod ENT1-/- miševa. Aktivacija presinaptičkih A1 receptora inhibira oslobađanje glutamata. Suprotno vodi preteranoj aktivaciji glutamatne transmisije u projekcijama neurona prefrontalne kore mozga ka nucleus accumbens-u, što za posledicu ima preterano oslobađanje dopamina, i predstavlja važnog posrednika u bolestima zavisnosti.

*Nucleus accumbens je moždana struktura odgovorna za, između ostalog, osećaj nagrade i zadovoljstva nakon konzumiranja alkohola i drugih opijata. Koliko je važna ova mala struktura govori i podatak da su u Kini otišli korak dalje kad je u pitanju lečenje zavisnika od alkohola i probali sa ablacijom ovog jedra.

Kada su Choi i saradnici izmerili glutamatne ekctitatorne postsinaptičke struje (EPSC) u nucleus accumbens-u kod ENT1-/- miševa, otkrili su da su one veće frekvencije u odnosu one registrovane kod ENT1+/+ miševa. Sem toga, davanje A1 agonista dovelo je do smanjenja EPSC, što je predstavljalo potvrdu da je povećanje glutamatne transmisije kod ENT1-/- rezultat nedostatka adenozina u vanćelijskom miljeu (Slika 4).

Slika 4: nc. Accumbens neuroni

Pred kraj, potpuno bi bilo u redu zapitati se da li sve iznad napisano važi i za ljudski organizam. Deo odgovora na to pitanje se može naći u radu Dr Parkinson i saradnika gde su, između ostalog, opisali i uticaj etanola na transgene miševe čiji su neuroni eksprimirali humani ENT1. Ovaj interesantan eksperiment je pokazao da su transgeni miševi bili osetljiviji na etanol u odnosu su na „wild-type“ miševe.

U duhu stalne potrage za rešenjem na nivou DNK, ovi rezultati ukazuju da bi alelske varijante ENT1 mogle biti uzrok (ili jedan od uzroka) većeg genetskog rizika za razvijanje alkoholizma. U duhu stalne potrage za novim farmakoterapeutskim sredstvima u borbi protiv alkoholizma, može se reći da je otvoreno celo jedno novo poglavlje.